Streszczenie

Przewlekłe zapalenie błony śluzowej macicy (Chronic Endometritis, CE) to utajona, uporczywa jednostka zapalna endometrium, charakteryzująca się naciekiem komórek plazmatycznych w zrębie. Przez długi czas niedoceniana w praktyce klinicznej z powodu skąpoobjawowego lub bezobjawowego przebiegu, w ostatnich latach stała się przedmiotem intensywnych badań ze względu na jej udowodniony związek z negatywnymi wynikami rozrodczymi, w tym niepłodnością, nawracającymi niepowodzeniami implantacji (RIF) oraz nawracającymi poronieniami (RPL). Niniejszy przegląd literatury ma na celu kompleksową syntezę aktualnego stanu wiedzy na temat CE, opierając się na analizie załączonych publikacji naukowych.

Skontaktuj się z nami jeżeli potrzebujesz pomocy w napisaniu pracy doktorskiej

Praca szczegółowo omawia patofizjologię CE, z naciskiem na rolę czynnika infekcyjnego i koncepcję dysbiozy mikrobiomu endometrium jako kluczowego elementu etiologicznego. Przedstawiono złożone interakcje między mikroorganizmami a lokalnym systemem immunologicznym błony śluzowej macicy, które prowadzą do zmian w populacji leukocytów, produkcji cytokin i ostatecznie do upośledzenia receptywności endometrium.

Centralnym punktem przeglądu jest krytyczna analiza metod diagnostycznych. Złotym standardem pozostaje badanie histopatologiczne z identyfikacją plazmocytów, jednak jego czułość i swoistość są ograniczone. Wskazano na przełomową rolę immunohistochemii, zwłaszcza z wykorzystaniem markera CD138 (Syndecan-1), jako narzędzia znacząco zwiększającego dokładność diagnostyczną. Mimo to, kluczowym nierozwiązanym problemem pozostaje brak ujednoliconych, międzynarodowych kryteriów ilościowych definiujących CE, co prowadzi do znacznych rozbieżności w wynikach badań. Analizie poddano również rolę i ograniczenia histeroskopii, która, choć nie może zastąpić histopatologii, stanowi cenne narzędzie pomocnicze.

Przegląd systematycznie dokumentuje kliniczne implikacje CE, przedstawiając dowody na jego wysoką prewalencję w grupach pacjentek z problemami rozrodczymi oraz negatywny wpływ na wskaźniki ciąż i żywych urodzeń. Omówiono również strategie terapeutyczne, głównie antybiotykoterapię, i jej udowodnioną skuteczność w eliminacji stanu zapalnego oraz poprawie wyników leczenia niepłodności.

W podsumowaniu podkreślono pilną potrzebę standaryzacji kryteriów diagnostycznych dla CE, co jest warunkiem koniecznym do prowadzenia wiarygodnych, wieloośrodkowych badań klinicznych i opracowania opartych na dowodach wytycznych postępowania. Przewlekłe zapalenie endometrium, niegdyś marginalizowane, jawi się jako istotny i modyfikowalny czynnik wpływający na zdrowie prokreacyjne, wymagający dalszych, dobrze zaprojektowanych badań.

Słowa kluczowe: przewlekłe zapalenie błony śluzowej macicy, komórki plazmatyczne, CD138, histeroskopia, histopatologia, niepłodność, nawracające niepowodzenia implantacji, nawracające poronienia, mikrobiom endometrium, antybiotykoterapia.

Spis treści

Rozdział 1: Wprowadzenie
1.1. Definicja i historyczny zarys przewlekłego zapalenia błony śluzowej macicy
1.2. Znaczenie kliniczne i rosnące zainteresowanie problemem
1.3. Cel i zakres przeglądu literatury

Rozdział 2: Patofizjologia i Etiologia Przewlekłego Zapalenia Endometrium
2.1. Rola czynnika infekcyjnego – od klasycznych patogenów do koncepcji mikrobiomu
2.2. Dysbioza mikrobiomu endometrium a rozwój CE
2.3. Odpowiedź immunologiczna w błonie śluzowej macicy
2.3.1. Rola limfocytów B i komórek plazmatycznych
2.3.2. Zmiany w subpopulacjach innych komórek immunologicznych
2.3.3. Zaburzenia w profilu cytokinowym
2.4. Wpływ CE na receptywność endometrium i procesy implantacji

Rozdział 3: Metody Diagnostyczne – Złoty Standard, Alternatywy i Kontrowersje
3.1. Badanie histopatologiczne – tradycyjny złoty standard
3.1.1. Identyfikacja komórek plazmatycznych w barwieniu hematoksyliną i eozyną (H&E) – wyzwania i ograniczenia
3.1.2. Immunohistochemia (IHC) jako przełom w diagnostyce
3.2. Rola markera CD138 (Syndecan-1) i innych markerów
3.2.1. Czułość i swoistość CD138 w wykrywaniu plazmocytów
3.2.2. Kontrowersje wokół kryteriów ilościowych – ile plazmocytów definiuje CE?
3.2.3. Inne markery immunohistochemiczne (MUM1, CD20, CD3)
3.3. Histeroskopia w diagnostyce CE
3.3.1. Charakterystyczne objawy histeroskopowe: mikropolipy, obrzęk zrębu, ogniskowe i rozlane przekrwienie, „obraz truskawki”
3.3.2. Dokładność diagnostyczna histeroskopii w porównaniu z histopatologią
3.3.3. Próby standaryzacji i systemy punktacji w ocenie histeroskopowej
3.4. Identyfikacja czynnika bakteryjnego
3.4.1. Klasyczne posiewy mikrobiologiczne z materiału endometrialnego – zalety i ograniczenia
3.4.2. Techniki molekularne (PCR, sekwencjonowanie 16S rRNA) w analizie mikrobiomu
3.5. Porównanie i integracja metod diagnostycznych

Rozdział 4: Implikacje Kliniczne Przewlekłego Zapalenia Endometrium
4.1. Związek CE z niepłodnością o niewyjaśnionej przyczynie
4.2. CE a nawracające niepowodzenia implantacji (RIF)
4.3. CE a nawracające poronienia (RPL)
4.4. Inne powikłania położnicze i ginekologiczne
4.5. Prewalencja CE w różnych grupach pacjentek

Rozdział 5: Leczenie i Jego Wpływ na Wyniki Rozrodcze
5.1. Antybiotykoterapia jako podstawa leczenia CE
5.1.1. Stosowane schematy leczenia
5.1.2. Skuteczność terapii i odsetek wyleczeń
5.2. Wpływ skutecznego leczenia na wyniki ciążowe
5.2.1. Poprawa wskaźników ciąż klinicznych i żywych urodzeń
5.2.2. Redukcja ryzyka poronień
5.3. Rola histeroskopii w terapii CE

Rozdział 6: Dyskusja i Kierunki Dalszych Badań
6.1. Główny problem: Brak ujednoliconych kryteriów diagnostycznych i jego konsekwencje
6.2. Potrzeba wieloośrodkowych, prospektywnych badań klinicznych
6.3. Rola histeroskopii – narzędzie pomocnicze czy samodzielne narzędzie diagnostyczne?
6.4. Przyszłość diagnostyki i leczenia – integracja metod molekularnych i personalizacja terapii

Rozdział 7: Wnioski

Bibliografia

Rozdział 1: Wprowadzenie

1.1. Definicja i historyczny zarys przewlekłego zapalenia błony śluzowej macicy

Przewlekłe zapalenie błony śluzowej macicy (Chronic Endometritis, CE) jest z definicji uporczywym, tlącym się stanem zapalnym endometrium, czyli wewnętrznej warstwy macicy (1). Histopatologicznie, jego cechą charakterystyczną i ogólnie przyjętym kryterium diagnostycznym jest obecność nacieku z komórek plazmatycznych (plazmocytów) w zrębie błony śluzowej macicy (2, 3). Komórki te, będące zróżnicowanymi limfocytami B, w warunkach fizjologicznych rzadko występują w endometrium (4). Ich obecność świadczy o przewlekłej stymulacji antygenowej, najczęściej o podłożu infekcyjnym (1).

Historycznie, CE było jednostką chorobową często pomijaną i uważaną za rzadką w praktyce klinicznej. Pierwsze opisy patologii pochodzą z początku XX wieku, jednak przez dekady jej znaczenie kliniczne było bagatelizowane (5). Wynikało to z kilku przyczyn. Po pierwsze, CE jest w większości przypadków bezobjawowe lub objawia się niespecyficznymi dolegliwościami, takimi jak nieprawidłowe krwawienia maciczne, ból w miednicy mniejszej, upławy czy dyspareunia (6). Po drugie, tradycyjna diagnostyka oparta na barwieniu preparatów histologicznych hematoksyliną i eozyną (H&E) jest trudna, czasochłonna i subiektywna. Plazmocyty mogą być trudne do odróżnienia od innych komórek jednojądrzastych, fibroblastów czy komórek zrębu w fazie przeddecydualnej, co prowadziło do niskiej wykrywalności i dużej zmienności międzyobserwatorczej (1, 7).

1.2. Znaczenie kliniczne i rosnące zainteresowanie problemem

Przełom w postrzeganiu CE nastąpił w ciągu ostatnich dwóch dekad, wraz z rosnącą liczbą dowodów naukowych wskazujących na jego istotny związek z problemami prokreacyjnymi. Badania wykazały, że CE występuje ze znacznie zwiększoną częstością u kobiet z niepłodnością, nawracającymi niepowodzeniami implantacji (RIF) po cyklach zapłodnienia in vitro (IVF) oraz z nawracającymi poronieniami (RPL) (8-10). Szacuje się, że prewalencja CE w populacji ogólnej kobiet jest niska, jednak w grupie pacjentek z RIF może sięgać nawet 60-67.5% (1, 9).

Co więcej, udowodniono, że skuteczna antybiotykoterapia prowadzi do ustąpienia stanu zapalnego (potwierdzonego w kontrolnej biopsji endometrium) i jest związana ze znaczącą poprawą wyników rozrodczych, w tym wzrostem wskaźnika ciąż klinicznych i żywych urodzeń (11, 12). Te odkrycia sprawiły, że CE przestało być postrzegane jako łagodna, klinicznie nieistotna zmiana, a stało się gorącym tematem badań w medycynie rozrodu jako potencjalnie uleczalna przyczyna niepłodności i niepowodzeń położniczych.

Rosnące zainteresowanie problemem jest również napędzane przez postęp w metodach diagnostycznych. Wprowadzenie technik immunohistochemicznych, a zwłaszcza wykorzystanie przeciwciał przeciwko markerowi Syndecan-1 (CD138), specyficznemu dla komórek plazmatycznych, zrewolucjonizowało diagnostykę histopatologiczną CE, czyniąc ją bardziej obiektywną, czułą i powtarzalną (3, 13). Jednocześnie rozwój histeroskopii i technik biologii molekularnej otworzył nowe możliwości w diagnozowaniu i zrozumieniu patogenezy tej choroby (14).

1.3. Cel i zakres przeglądu literatury

Celem niniejszego przeglądu jest dokonanie kompleksowej i krytycznej syntezy aktualnego stanu wiedzy na temat przewlekłego zapalenia błony śluzowej macicy, w oparciu o dostarczone publikacje naukowe. Przegląd ten obejmuje cztery główne obszary tematyczne:

1. Patofizjologia i etiologia: omówienie roli drobnoustrojów, koncepcji mikrobiomu endometrium oraz mechanizmów immunologicznych prowadzących do rozwoju CE i upośledzenia receptywności endometrium.
2. Diagnostyka: krytyczna ocena dostępnych metod diagnostycznych, w tym histopatologii z barwieniem H&E, immunohistochemii (zwłaszcza CD138), histeroskopii oraz badań mikrobiologicznych (klasycznych i molekularnych). Szczególny nacisk położony zostanie na problem braku standaryzacji kryteriów diagnostycznych.
3. Implikacje kliniczne: przedstawienie dowodów na związek CE z niepłodnością, RIF, RPL i innymi niekorzystnymi wynikami rozrodczymi, a także omówienie danych dotyczących prewalencji CE w różnych populacjach klinicznych.
4. Strategie terapeutyczne: analiza skuteczności leczenia, głównie antybiotykoterapii, i jego wpływu na wyniki leczenia niepłodności.

Zakres pracy obejmuje analizę i syntezę danych pochodzących z przeglądów systematycznych, metaanaliz, badań prospektywnych i retrospektywnych oraz artykułów poglądowych. Głównym celem jest uporządkowanie wiedzy, wskazanie kluczowych kontrowersji i nierozwiązanych problemów oraz zarysowanie przyszłych kierunków badań, które mogłyby przyczynić się do opracowania jednolitych, opartych na dowodach naukowych, wytycznych postępowania diagnostyczno-terapeutycznego w CE.

Rozdział 2: Patofizjologia i Etiologia Przewlekłego Zapalenia Endometrium

2.1. Rola czynnika infekcyjnego – od klasycznych patogenów do koncepcji mikrobiomu

Podstawą patogenezy CE jest przewlekła stymulacja antygenowa, która prowadzi do rekrutacji i aktywacji komórek układu odpornościowego w endometrium. Przez wiele lat uważano, że główną przyczyną tej stymulacji jest infekcja bakteryjna (1). Teorię tę wspiera fundamentalna obserwacja, że antybiotykoterapia w większości przypadków prowadzi do wyleczenia, co potwierdza się w badaniach histopatologicznych poprzez eliminację nacieku z plazmocytów (11, 12).

Klasycznie, jamę macicy uważano za sterylne środowisko. Jednakże rozwój nowoczesnych technik biologii molekularnej, niezależnych od hodowli, całkowicie zrewidował ten pogląd (14). Dziś wiadomo, że endometrium, podobnie jak inne błony śluzowe, posiada swój własny, unikalny mikrobiom – złożoną społeczność mikroorganizmów o niskiej biomasie (1). Badania wykazały, że w warunkach fizjologicznych mikrobiom endometrium jest zdominowany przez pałeczki kwasu mlekowego (rodzaj Lactobacillus), podobnie jak mikrobiom pochwy, choć w znacznie mniejszej ilości (15).

W kontekście CE, czynnik infekcyjny jest postrzegany nie tyle jako inwazja pojedynczego, wysoce zjadliwego patogenu (choć takie przypadki, np. związane z Chlamydia trachomatis czy Neisseria gonorrhoeae, są możliwe, ale rzadkie w CE (16)), ile jako zaburzenie równowagi ekosystemu mikrobiologicznego, czyli dysbioza (1). Badania mikrobiologiczne z endometrium pacjentek z CE najczęściej wykrywają obecność powszechnie występujących, często oportunistycznych bakterii, takich jak Streptococcus spp., Escherichia coli, Enterococcus faecalis, Staphylococcus spp., a także Mycoplasma/Ureaplasma spp. i Gardnerella vaginalis (1, 17). Co istotne, flora bakteryjna izolowana z endometrium często różni się od tej obecnej w pochwie i szyjce macicy, co implikuje, że materiał do badań mikrobiologicznych powinien być pobierany bezpośrednio z jamy macicy, a nie z dolnych dróg rodnych (17).

2.2. Dysbioza mikrobiomu endometrium a rozwój CE

Nowoczesna koncepcja patofizjologii CE zakłada, że choroba ta jest wynikiem nieprawidłowej interakcji pomiędzy zmienionym mikrobiomem endometrium a lokalnym systemem immunologicznym gospodarza (1). W zdrowym endometrium, zdominowanym przez Lactobacillus, utrzymywane jest środowisko, które jest tolerancyjne dla implantującego się zarodka. W przypadku dysbiozy, czyli zmniejszenia udziału Lactobacillus na rzecz wzrostu innych, potencjalnie prozapalnych bakterii, dochodzi do aktywacji wrodzonych i nabytych mechanizmów odpornościowych (15).

Bakterie lub ich składniki (np. lipopolisacharyd – LPS z bakterii Gram-ujemnych) aktywują receptory rozpoznawania wzorców (Pattern Recognition Receptors, PRRs), takie jak receptory Toll-podobne (TLRs), na komórkach nabłonka i zrębu endometrium (4). Prowadzi to do kaskady sygnałowej, indukującej produkcję prozapalnych cytokin i chemokin. Te z kolei rekrutują komórki odpornościowe z krążenia, w tym limfocyty B, które w endometrium różnicują się w produkujące przeciwciała komórki plazmatyczne – histologiczny wyznacznik CE (18).

2.3. Odpowiedź immunologiczna w błonie śluzowej macicy

Obecność plazmocytów w zrębie endometrium jest kamieniem węgielnym diagnozy CE (2). W normalnych warunkach limfocyty B stanowią mniej niż 1% populacji leukocytów w endometrium (18). W CE dochodzi do ich znacznego napływu i lokalnej proliferacji. Mechanizmy rekrutacji limfocytów B nie są w pełni poznane, ale badania Kitaya i wsp. (18) wskazują na kluczową rolę chemokin CXCL13 i CXCL1 oraz cząsteczki adhezyjnej selektyny E, których ekspresja jest indukowana w endometrium pacjentek z CE. Po przybyciu do endometrium, limfocyty B pod wpływem lokalnych sygnałów różnicują się w plazmocyty.

Plazmocyty te produkują lokalnie immunoglobuliny (IgM, IgA, IgG), które mogą negatywnie wpływać na proces implantacji (18). Nadmierna lokalna produkcja przeciwciał może zakłócać interakcje między zarodkiem a endometrium, a także prowadzić do uszkodzenia komórek.

CE wiąże się nie tylko z obecnością plazmocytów, ale także ze zmianami w innych populacjach komórek odpornościowych. Obserwuje się nieprawidłowe wzorce subpopulacji limfocytów, w tym zwiększony odsetek limfocytów T (CD3+) (10). Wzrost liczby komórek odpornościowych i zmiana ich proporcji zakłócają delikatną równowagę immunologiczną niezbędną do udanej implantacji. Fizjologicznie, w fazie okołoimplantacyjnej dominuje profil odpowiedzi immunologicznej typu Th2, który promuje tolerancję na semi-allogeniczny zarodek. W CE dochodzi do przesunięcia tej równowagi w kierunku prozapalnej odpowiedzi typu Th1, co może prowadzić do odrzucenia zarodka (10).

Zmienione środowisko immunologiczne w CE charakteryzuje się zaburzoną produkcją cytokin i czynników wzrostu. Badania wykazały, że w endometrium pacjentek z CE dochodzi do obniżenia ekspresji genów dla cytokin kluczowych dla implantacji, takich jak interleukina 11 (IL-11) i chemokina CCL4 (10). Jednocześnie, w płynie menstruacyjnym kobiet z CE obserwuje się podwyższone stężenia prozapalnych cytokin, takich jak IL-6, IL-1β i czynnik martwicy nowotworów α (TNF-α) (10). Ta dysregulacja w sieci cytokinowej jest jednym z głównych mechanizmów, poprzez które CE upośledza receptywność endometrium.

2.4. Wpływ CE na receptywność endometrium i procesy implantacji

Receptywność endometrium to krótki okres w cyklu menstruacyjnym, zwany „oknem implantacyjnym”, podczas którego błona śluzowa macicy jest gotowa na przyjęcie zarodka. CE zakłóca ten proces na wielu poziomach:

1. Zmiany w ekspresji genów: Jak wspomniano, w CE dochodzi do dysregulacji ekspresji genów kluczowych dla receptywności, w tym genów dla cytokin, czynników wzrostu i białek apoptotycznych. Zaobserwowano m.in. wzrost ekspresji genu IGFBP1 i spadek IGF1, co prowadzi do niekorzystnych warunków dla rozwoju zarodka (10).
2. Opóźniona dojrzałość endometrium: Stan zapalny może prowadzić do opóźnionego dojrzewania morfologicznego endometrium. W biopsjach pacjentek z CE często stwierdza się tzw. morfologię „out-of-phase”, gdzie obraz histologiczny nie odpowiada dniu cyklu (10).
3. Zaburzenia kurczliwości macicy: CE może wpływać na wzorzec skurczów macicy w okresie okołoimplantacyjnym, zaburzając transport zarodka i jego prawidłowe umiejscowienie w jamie macicy (19).
4. Bezpośredni wpływ na zarodek: Prozapalne środowisko i lokalnie produkowane przeciwciała mogą mieć bezpośredni, toksyczny wpływ na rozwijający się zarodek (8).

Podsumowując, patofizjologia CE jest złożonym procesem, w którym dysbioza mikrobiomu endometrium inicjuje nieprawidłową, przewlekłą odpowiedź immunologiczną. Prowadzi to do zmian w składzie komórkowym, profilu cytokinowym i ekspresji genów w endometrium, co ostatecznie skutkuje upośledzeniem jego receptywności i prowadzi do niepowodzeń rozrodczych.

Rozdział 3: Metody Diagnostyczne – Złoty Standard, Alternatywy i Kontrowersje

Dokładna i powtarzalna diagnoza przewlekłego zapalenia endometrium jest kluczowa dla właściwego postępowania klinicznego, jednak stanowi jedno z największych wyzwań związanych z tą jednostką chorobową. Brak złotego standardu, który byłby jednocześnie wysoce czuły, specyficzny, obiektywny i łatwo dostępny, prowadzi do znacznych rozbieżności w danych epidemiologicznych i wynikach badań klinicznych (1). W diagnostyce CE wykorzystuje się kilka głównych metod: badanie histopatologiczne, histeroskopię oraz badania mikrobiologiczne.

3.1. Badanie histopatologiczne – tradycyjny złoty standard

Ogólnie przyjętym „złotym standardem” w diagnostyce CE jest wykazanie obecności komórek plazmatycznych w zrębie endometrium w biopsji błony śluzowej macicy (2, 3). Tradycyjnie, oceny tej dokonywano w preparatach barwionych hematoksyliną i eozyną (H&E). Metoda ta ma jednak poważne ograniczenia:

• Subiektywność i trudność oceny: Plazmocyty w barwieniu H&E mogą być morfologicznie podobne do innych komórek, takich jak limfocyty, monocyty, a zwłaszcza do komórek zrębu endometrium w fazie przeddecydualnej, które przybierają wygląd „plazmocytoidalny” (1, 7). Obfity naciek zapalny, mitozy w komórkach zrębu czy artefakty również mogą utrudniać identyfikację plazmocytów (7).
• Niska czułość i powtarzalność: Z powodu powyższych trudności, diagnostyka oparta wyłącznie na H&E ma niską czułość. Badania wykazały, że wskaźniki wykrywalności CE przy użyciu H&E są dramatycznie niższe w porównaniu z nowszymi metodami, a zgodność między patologami (inter-observer agreement) jest niska (1, 7). McQueen i wsp. wykazali czułość H&E na poziomie zaledwie 13% w porównaniu z immunohistochemią (13).

Wprowadzenie technik immunohistochemicznych (IHC) znacząco poprawiło dokładność diagnostyki histopatologicznej CE (1). IHC wykorzystuje specyficzne przeciwciała do identyfikacji białek charakterystycznych dla określonych typów komórek, co pozwala na ich obiektywną i precyzyjną wizualizację.

3.2. Rola markera CD138 (Syndecan-1) i innych markerów

Najważniejszym i najczęściej stosowanym markerem w diagnostyce CE jest CD138, znany również jako Syndecan-1 (3). Jest to transbłonowe białko z grupy proteoglikanów siarczanu heparanu, które ulega silnej ekspresji na powierzchni dojrzałych komórek plazmatycznych (1). Jego zastosowanie w IHC ma liczne zalety:

• Wysoka czułość i swoistość: Barwienie CD138 jest znacznie czulsze niż H&E w wykrywaniu plazmocytów. Pozwala zidentyfikować nawet pojedyncze, rozproszone komórki, w tym te o nietypowej, wrzecionowatej morfologii, które są praktycznie niemożliwe do rozpoznania w H&E (1, 3).
• Obiektywność i powtarzalność: Metoda ta jest bardziej obiektywna i znacząco zwiększa zgodność diagnoz między różnymi patologami (intra- i inter-observer agreement) (1, 20).

McQueen i wsp. wykazali, że zastosowanie barwienia CD138 zwiększyło odsetek wykrytych przypadków CE u kobiet z nawracającymi poronieniami z 13% (przy H&E) do 56% (13). Dzięki tym zaletom, badanie histopatologiczne biopsji endometrium z wykorzystaniem IHC dla CD138 jest obecnie uważane za najbardziej wiarygodną metodę diagnostyczną i de facto stanowi referencyjny „złoty standard” (1, 3).

Pomimo powszechnej akceptacji CD138 jako markera, największą kontrowersją i kluczowym problemem w diagnostyce CE pozostaje brak ujednoliconych kryteriów ilościowych (1). Różne grupy badawcze stosują odmienne wartości odcięcia (cut-off) dla liczby plazmocytów CD138-dodatnich, co definiuje chorobę. Ta niejednolitość jest główną przyczyną ogromnych rozbieżności w raportowanej prewalencji CE i utrudnia porównywanie wyników badań oraz tworzenie metaanaliz (21).

Przykłady stosowanych kryteriów to:

• ≥1 komórka plazmatyczna na 10 pól widzenia dużego powiększenia (HPF) (22).
• ≥1 komórka plazmatyczna w całej biopsji (2).
• ≥2 komórki plazmatyczne na HPF (23).
• ≥5 komórek plazmatycznych na HPF (24).
• ≥5 komórek plazmatycznych na 10 HPF (10).

Badanie Hirata i wsp. (22) było jedną z pierwszych prób ustalenia kryterium diagnostycznego w oparciu o wyniki kliniczne. Porównując wyniki ciążowe w zależności od różnych progów, autorzy doszli do wniosku, że kryterium ≥1 plazmocytu na 10 HPF najlepiej różnicuje grupy pod względem wskaźników ciąż, żywych urodzeń i poronień. Z kolei metaanaliza Huang i wsp. (21) wykazała, że stosowanie „szerokich” (mniej restrykcyjnych, np. ≥1 plazmocyt) kryteriów wiąże się z wyższą raportowaną częstością CE i lepszymi wynikami rozrodczymi w porównaniu z kryteriami „ścisłymi” (bardziej restrykcyjnymi, np. ≥5 plazmocytów). Ten paradoks sugeruje, że różne progi mogą identyfikować populacje pacjentek o różnym stopniu zaawansowania choroby i różnym rokowaniu.

Pilna potrzeba ustalenia międzynarodowego konsensusu w tej sprawie jest jednym z głównych wniosków płynących z przeglądu literatury (1).

W poszukiwaniu jeszcze lepszych narzędzi diagnostycznych, badano również inne markery. MUM1 (Multiple Myeloma 1), znany także jako IRF4, to czynnik transkrypcyjny ulegający ekspresji w jądrach komórek plazmatycznych. Badania sugerują, że barwienie MUM1 może być równie dokładne, a nawet przewyższać CD138, ponieważ daje czystsze tło (barwienie jądrowe vs. błonowe dla CD138) (1). Inne markery, takie jak CD20 (marker limfocytów B) i CD3 (marker limfocytów T), są również oceniane w kontekście CE, ale ich rola jest bardziej pomocnicza w charakteryzowaniu całego nacieku zapalnego niż w samej definicji choroby. Obecność agregatów limfocytów B (CD20+) jest charakterystyczna dla CE, ale nie jest jego definicją (25).

3.3. Histeroskopia w diagnostyce CE

Histeroskopia, czyli endoskopowe badanie jamy macicy, jest rekomendowaną procedurą w diagnostyce niepłodności, RIF i RPL (26). Umożliwia ona bezpośrednią wizualizację błony śluzowej macicy i identyfikację zmian, które mogą sugerować CE.

W literaturze opisano kilka charakterystycznych objawów histeroskopowych, które silnie korelują z histologicznym potwierdzeniem CE. Należą do nich (3, 27):

• Mikropolipy: małe (zwykle <1 mm), liczne, uszypułowane zmiany na powierzchni endometrium, które histologicznie odpowiadają obrzękniętemu zrębowi z naciekiem zapalnym.
• Obrzęk zrębu: endometrium wydaje się blade, pogrubiałe i nieregularne.
• Przekrwienie (hyperemia): może być ogniskowe (małe, czerwone plamki) lub rozlane, obejmujące większe obszary endometrium.
• „Obraz truskawki” (strawberry aspect): rozlane przekrwienie z widocznymi, drobnymi, białymi punktami.

Obecność tych objawów, zwłaszcza mikropolipów, jest uważana za silny predyktor CE (3).

Dokładność diagnostyczna histeroskopii jest przedmiotem debaty. Badania Cicinelli i wsp. (27) wykazały wysoką czułość (92%) i swoistość (93%) dla obecności obrzęku i przekrwienia. Jednak badanie Song i wsp. (3) na dużej grupie 1189 pacjentek, z histologicznym potwierdzeniem CD138 jako złotym standardem, wykazało znacznie niższą dokładność. Czułość dla obecności któregokolwiek z objawów wyniosła 59.3%, a swoistość 69.7%. Swoistość wzrastała do 99% przy jednoczesnym wystąpieniu co najmniej dwóch objawów, ale czułość spadała wtedy do zaledwie 5%.

Wniosek jest taki, że histeroskopia nie może zastąpić badania histopatologicznego jako narzędzie z wyboru w diagnozowaniu CE. Jej główną rolą jest identyfikacja pacjentek z podejrzeniem CE, u których należy wykonać celowaną biopsję endometrium. Co ważne, brak objawów histeroskopowych nie wyklucza obecności CE (3).

Podobnie jak w histopatologii, brak standaryzacji kryteriów jest problemem. W 2019 roku międzynarodowa grupa robocza, stosując metodę Delphi, osiągnęła konsensus co do objawów histeroskopowych sugerujących CE, włączając do nich „obraz truskawki”, ogniskowe przekrwienie, plamki krwotoczne, mikropolipy i obrzęk zrębu w fazie folikularnej (28). Opracowano również systemy punktacji (scoring systems), które przypisują wartości liczbowe poszczególnym objawom, aby zobiektywizować ocenę i zwiększyć jej powtarzalność (29).

3.4. Identyfikacja czynnika bakteryjnego

Posiew mikrobiologiczny z biopsji endometrium pozwala na identyfikację patogenu i, co ważne, na wykonanie antybiogramu, co umożliwia celowaną terapię (1). Jednak metoda ta ma istotne ograniczenia (17):

• Wiele bakterii biorących udział w patogenezie CE (np. Mycoplasma, Ureaplasma) nie rośnie na standardowych podłożach.
• Metoda ta nie jest w stanie scharakteryzować całego, złożonego mikrobiomu.
• Wyniki ujemne posiewu są częste nawet w przypadkach histologicznie potwierdzonego CE, co wynika z ograniczeń metody, a nie z braku bakterii.

Techniki molekularne, takie jak ilościowy PCR (RT-PCR) i sekwencjonowanie nowej generacji (NGS) genu 16S rRNA, pozwalają na identyfikację DNA bakteryjnego niezależnie od możliwości hodowli (14). Umożliwiają one ocenę całego mikrobiomu endometrium, w tym bakterii beztlenowych i trudnych w hodowli. Badanie Moreno i wsp. (14), porównujące różne metody diagnostyczne u tych samych pacjentek, wykazało, że techniki molekularne mają wysoką dokładność i mogą przezwyciężyć ograniczenia zarówno klasycznych posiewów, jak i subiektywności oceny histologicznej czy histeroskopowej.

3.5. Porównanie i integracja metod diagnostycznych

Żadna z metod diagnostycznych stosowana w izolacji nie jest doskonała. Badanie Moreno i wsp. (14) doskonale ilustruje ten problem, wykazując, że u tej samej grupy pacjentek histeroskopia, histologia i posiew dawały często sprzeczne wyniki. Jedynie 20% pacjentek miało zgodne wyniki we wszystkich trzech klasycznych metodach.

Obecnie, optymalne podejście diagnostyczne wydaje się polegać na integracji kilku metod. Histeroskopia powinna być stosowana jako narzędzie przesiewowe, pozwalające na identyfikację pacjentek z podejrzeniem CE i pobranie celowanej biopsji. Ostateczne rozpoznanie musi opierać się na badaniu histopatologicznym z wykorzystaniem IHC dla CD138. Badania mikrobiologiczne, zwłaszcza molekularne, mogą w przyszłości odgrywać coraz większą rolę, pozwalając na lepsze zrozumienie etiologii i personalizację leczenia, jednak na obecnym etapie wiedzy wymagają one dalszej walidacji i standaryzacji.

Rozdział 4: Implikacje Kliniczne Przewlekłego Zapalenia Endometrium

Związek między przewlekłym zapaleniem endometrium a niekorzystnymi wynikami rozrodczymi jest obecnie dobrze udokumentowany w literaturze naukowej. CE, poprzez swój wpływ na mikrośrodowisko endometrium, upośledza jego receptywność, co manifestuje się klinicznie jako trudności z zajściem w ciążę i jej utrzymaniem.

4.1. Związek CE z niepłodnością o niewyjaśnionej przyczynie

Niepłodność o niewyjaśnionej przyczynie (unexplained infertility) diagnozuje się, gdy standardowe badania (ocena owulacji, drożności jajowodów i nasienia partnera) nie wykazują żadnych nieprawidłowości. CE jest uważane za jedną z potencjalnych, ukrytych przyczyn tego stanu. Badania wykazały, że prewalencja CE u kobiet z niewyjaśnioną niepłodnością jest znacząca i może sięgać nawet 28% (30). Co istotne, w tej grupie pacjentek leczenie antybiotykami może prowadzić do spontanicznych koncepcji. W badaniu Cicinelli i wsp. (30) wykazano, że po skutecznym leczeniu antybiotykami, odsetek spontanicznych ciąż był istotnie wyższy w porównaniu z pacjentkami z przetrwałym CE. To sugeruje, że CE może być odwracalną przyczyną niepłodności u części kobiet.

4.2. CE a nawracające niepowodzenia implantacji (RIF)

Nawracające niepowodzenia implantacji (Recurrent Implantation Failure, RIF) to jedna z najbardziej frustrujących sytuacji w medycynie rozrodu, definiowana zazwyczaj jako brak ciąży klinicznej po transferze kilku zarodków dobrej jakości. CE jest jednym z najlepiej udokumentowanych czynników endometrialnych związanych z RIF.
Prewalencja CE w tej grupie pacjentek jest bardzo wysoka, w zależności od zastosowanych kryteriów diagnostycznych waha się od 14% do nawet 67.5% (1, 9, 31). Uważa się, że mechanizmy patofizjologiczne opisane w Rozdziale 2 – dysbioza, nieprawidłowa odpowiedź immunologiczna, zaburzenia w profilu cytokin i ekspresji genów – bezpośrednio uniemożliwiają prawidłową implantację zarodka.
Dowodem na przyczynowo-skutkowy związek jest fakt, że leczenie antybiotykami i wyleczenie CE znacząco poprawia wyniki kolejnych cykli IVF u pacjentek z RIF. Cicinelli i wsp. (11) w swoim badaniu wykazali, że wskaźnik żywych urodzeń w grupie pacjentek z RIF, które zostały wyleczone z CE, wyniósł 60.8%, podczas gdy w grupie z przetrwałym CE było to zaledwie 13.3%. Podobne wyniki uzyskano w wielu innych badaniach, co czyni diagnostykę i leczenie CE kluczowym elementem postępowania u pacjentek z RIF (12, 32).

4.3. CE a nawracające poronienia (RPL)

Nawracające poronienia (Recurrent Pregnancy Loss, RPL), definiowane jako co najmniej dwie lub trzy kolejne straty ciąż, to kolejny obszar, w którym rola CE jest intensywnie badana. Podobnie jak w przypadku RIF, prewalencja CE u pacjentek z RPL jest podwyższona i, w zależności od badania, wynosi od 9.3% do 67.6% (1, 10, 13).
Uważa się, że stan zapalny w endometrium może nie tylko utrudniać implantację, ale także zaburzać wczesny rozwój ciąży, w tym procesy placentacji. Nieprawidłowe środowisko immunologiczne może prowadzić do odrzucenia rozwijającej się ciąży.
Również w tej grupie pacjentek, leczenie CE przynosi wymierne korzyści. W przełomowym badaniu McQueen i wsp. (12) wykazano, że wskaźnik żywych urodzeń na ciążę u pacjentek z RPL i CE wzrósł z zaledwie 7% przed leczeniem do 56% po skutecznej antybiotykoterapii. Wyniki te potwierdziły kolejne badania, wskazując, że leczenie CE jest skuteczną interwencją, która może znacząco poprawić rokowanie u kobiet z historią nawracających poronień (11, 13).

4.4. Inne powikłania położnicze i ginekologiczne

Wpływ CE może wykraczać poza problemy z koncepcją i wczesną ciążą. Istnieją doniesienia sugerujące, że przewlekły stan zapalny w macicy może być związany z późniejszymi powikłaniami ciąży, takimi jak poród przedwczesny czy stan przedrzucawkowy, chociaż dowody w tym zakresie są na razie mniej jednoznaczne (8). W ginekologii, CE, choć często bezobjawowe, może być przyczyną nieprawidłowych krwawień macicznych i przewlekłego bólu w miednicy mniejszej (6).

4.5. Prewalencja CE w różnych grupach pacjentek

Prewalencja CE jest bardzo zróżnicowana i zależy od dwóch głównych czynników: badanej populacji i zastosowanej metody diagnostycznej (1).

• W populacji ogólnej kobiet lub u pacjentek poddawanych histerektomii z powodu łagodnych schorzeń ginekologicznych, prewalencja jest stosunkowo niska i szacowana na około 10-11% (10).
• U kobiet niepłodnych odsetek ten jest wyższy, waha się od 2.8% do 56.8% (1). Ogromna rozpiętość wynika głównie z różnic w kryteriach diagnostycznych (np. liczba plazmocytów, zastosowanie CD138).
• W selektywnych grupach wysokiego ryzyka, takich jak pacjentki z RIF lub RPL, prewalencja jest najwyższa. Jak wspomniano, w badaniach może sięgać nawet 60-67.6% (1).

Ten wyraźny gradient prewalencji – od niskiej w populacji ogólnej do bardzo wysokiej w grupach z niepowodzeniami rozrodczymi – sam w sobie jest silnym argumentem za klinicznym znaczeniem CE w patogenezie tych schorzeń. Podkreśla to również, jak ważna jest standaryzacja metod diagnostycznych, aby móc rzetelnie ocenić prawdziwą skalę problemu.

Rozdział 5: Leczenie i Jego Wpływ na Wyniki Rozrodcze

Odkrycie silnego związku między CE a niepowodzeniami rozrodczymi naturalnie doprowadziło do poszukiwania skutecznych metod leczenia. Biorąc pod uwagę dominującą teorię o infekcyjnym podłożu choroby, podstawą terapii stała się antybiotykoterapia.

5.1. Antybiotykoterapia jako podstawa leczenia CE

Ponieważ w wielu przypadkach CE nie udaje się wyizolować konkretnego patogenu lub mamy do czynienia z dysbiozą z udziałem wielu różnych bakterii, w praktyce klinicznej najczęściej stosuje się antybiotyki o szerokim spektrum działania (11, 12).
Najczęściej stosowanym i uważanym za leczenie pierwszego rzutu jest doksycyklina, zwykle w dawce 100 mg dwa razy dziennie przez 14 dni (11, 31). Doksycyklina jest skuteczna przeciwko szerokiemu spektrum bakterii, w tym bakteriom Gram-dodatnim, Gram-ujemnym, atypowym (jak Chlamydia i Mycoplasma).
W przypadkach, gdy leczenie doksycykliną jest nieskuteczne lub gdy posiew mikrobiologiczny wskazuje na obecność opornych patogenów, stosuje się leczenie drugiego rzutu. Zazwyczaj jest to terapia skojarzona, np. ciprofloksacyna (lub inny fluorochinolon, np. ofloksacyna) w połączeniu z metronidazolem, aby pokryć spektrum bakterii beztlenowych (10, 31). Długość terapii również wynosi zazwyczaj 14 dni.
W niektórych ośrodkach terapia jest modyfikowana w oparciu o wyniki posiewów, jeśli są dostępne (terapia celowana), ale ze względu na ograniczenia tej metody (omówione w Rozdziale 3), podejście empiryczne z użyciem antybiotyków o szerokim spektrum jest bardziej powszechne (1).

Antybiotykoterapia jest wysoce skuteczna w eliminacji histologicznych cech CE. Wyleczenie jest definiowane jako brak komórek plazmatycznych w kontrolnej biopsji endometrium, wykonanej po zakończeniu leczenia.
Odsetek wyleczeń po pierwszej kuracji (zwykle doksycykliną) jest wysoki i w badaniach wynosi około 70-96% (11, 31). U pacjentek, u których pierwsza linia leczenia zawiodła, zastosowanie drugiej linii (np. ciprofloksacyna z metronidazolem) zazwyczaj pozwala na osiągnięcie wyleczenia u większości pozostałych, podnosząc łączny odsetek wyleczeń blisko 100% (31). Konieczność wykonania kontrolnej biopsji endometrium w celu potwierdzenia skuteczności leczenia jest podkreślana przez wielu autorów, ponieważ przetrwałe CE wiąże się ze złym rokowaniem (11).

5.2. Wpływ skutecznego leczenia na wyniki ciążowe

Najważniejszym dowodem na kliniczne znaczenie CE jest obserwacja, że jego skuteczne wyleczenie przekłada się na realną poprawę wyników rozrodczych.

Liczne badania, zarówno retrospektywne, jak i prospektywne, wykazały znaczącą poprawę wskaźników ciążowych po wyleczeniu CE.

• U pacjentek z RIF: Cicinelli i wsp. (11) wykazali, że wskaźnik żywych urodzeń w kolejnym cyklu IVF wzrósł do 60.8% w grupie wyleczonej, w porównaniu do zaledwie 13.3% w grupie z przetrwałym CE. Metaanaliza Vitagliano i wsp. (32) potwierdziła te obserwacje, wykazując, że terapia CE u pacjentek z RIF znacząco zwiększa szansę na ciążę kliniczną, trwającą ciążę i żywe urodzenie.
• U pacjentek z RPL: W badaniu McQueen i wsp. (12) wskaźnik żywych urodzeń wzrósł z 7% przed leczeniem do 56% po wyleczeniu CE. Podobne wyniki, ze wskaźnikiem ciąż klinicznych na poziomie 74.8% w grupie wyleczonej, uzyskali Cicinelli i wsp. (11).
• U pacjentek z niewyjaśnioną niepłodnością: Skuteczne leczenie CE wiązało się ze zwiększonym odsetkiem spontanicznych koncepcji (30).

Te spójne wyniki z różnych grup pacjentek stanowią silny dowód na to, że CE jest nie tylko markerem, ale i przyczyną niepowodzeń rozrodczych, a jego leczenie jest skuteczną interwencją kliniczną.

Chociaż główny wpływ CE wydaje się dotyczyć etapu implantacji, istnieją dowody, że leczenie może również zmniejszać ryzyko późniejszego poronienia. Wyleczenie stanu zapalnego prowadzi do przywrócenia bardziej fizjologicznego środowiska w macicy, co może sprzyjać nie tylko implantacji, ale i prawidłowemu rozwojowi wczesnej ciąży i placentacji.

5.3. Rola histeroskopii w terapii CE

Chociaż antybiotykoterapia jest podstawą leczenia, rola histeroskopii nie ogranicza się tylko do diagnostyki. Park i wsp. (10) wysunęli hipotezę, że sama procedura histeroskopii diagnostycznej może mieć efekt terapeutyczny. Płukanie jamy macicy solą fizjologiczną podczas badania może mechanicznie usuwać biofilm bakteryjny, który jest formą przetrwalnikową mikroorganizmów, często oporną na antybiotyki. Dodatkowo, celowane pobranie biopsji lub „scratching” endometrium, często wykonywany w trakcie histeroskopii, może indukować lokalną odpowiedź zapalną i procesy naprawcze, które również mogą przyczyniać się do poprawy receptywności. Chociaż ta hipoteza wymaga dalszych badań, sugeruje, że histeroskopia może być nie tylko narzędziem diagnostycznym, ale i elementem kompleksowego podejścia terapeutycznego w CE.

Rozdział 6: Dyskusja i Kierunki Dalszych Badań

Analiza dostępnej literatury na temat przewlekłego zapalenia endometrium ujawnia obraz jednostki chorobowej, której znaczenie kliniczne w medycynie rozrodu gwałtownie wzrosło w ciągu ostatnich lat. Jednocześnie, przegląd ten uwidacznia szereg fundamentalnych problemów i kontrowersji, które muszą zostać rozwiązane, aby w pełni wykorzystać potencjał diagnostyczny i terapeutyczny związany z CE.

6.1. Główny problem: Brak ujednoliconych kryteriów diagnostycznych i jego konsekwencje

Najważniejszym i najczęściej podnoszonym problemem w całej literaturze dotyczącej CE jest brak międzynarodowego, opartego na konsensusie, standardu diagnostycznego (1, 21). Jak szczegółowo omówiono w Rozdziale 3, dotyczy to przede wszystkim kryteriów histopatologicznych. Różne ośrodki stosują odmienne progi liczby komórek plazmatycznych CD138-dodatnich (od ≥1 do ≥5 lub więcej, na różną liczbę pól widzenia), co prowadzi do chaosu terminologicznego i metodologicznego.

Konsekwencje tego stanu rzeczy są poważne:

• Niemożność porównywania wyników badań: Wyniki dotyczące prewalencji CE, jego związku z wynikami klinicznymi czy skuteczności leczenia, pochodzące z różnych badań, są trudne lub niemożliwe do porównania, ponieważ mogą dotyczyć różnych populacji pacjentek (z łagodnym vs. zaawansowanym CE) (21).
• Trudności w przeprowadzaniu metaanaliz: Wysoka heterogeniczność między badaniami, wynikająca z różnych kryteriów diagnostycznych, jest głównym ograniczeniem metaanaliz, co osłabia siłę płynących z nich wniosków (1, 21).
• Brak jasnych wytycznych dla praktyki klinicznej: Klinicyści nie dysponują jednoznacznymi wskazówkami, kiedy diagnozować i leczyć CE, co prowadzi do niejednolitych praktyk – od całkowitego ignorowania problemu po potencjalne nadrozpoznawanie i nadlecznictwo.

Klimaszyk i wsp. (1) w swoim przeglądzie jednoznacznie stwierdzają: „jest niezwykle ważne, aby ustanowić konsensus w sprawie kryteriów diagnostycznych dla przewlekłego zapalenia endometrium”. Jest to postulat powtarzany w niemal każdej współczesnej publikacji na ten temat i stanowi on warunek konieczny dla dalszego postępu w tej dziedzinie.

6.2. Potrzeba wieloośrodkowych, prospektywnych badań

Większość dotychczasowych danych na temat CE pochodzi z badań obserwacyjnych, często retrospektywnych i prowadzonych w pojedynczych ośrodkach. Chociaż dostarczyły one cennych, przełomowych informacji, ich wiarygodność jest ograniczona. Istnieje pilna potrzeba przeprowadzenia dużych, wieloośrodkowych, prospektywnych badań, a w idealnym przypadku – randomizowanych badań klinicznych (RCT) (1).
Takie badania pozwoliłyby na:

• Ostateczne potwierdzenie związku przyczynowo-skutkowego między CE a niepowodzeniami rozrodczymi.
• Porównanie skuteczności różnych schematów antybiotykoterapii (np. doksycyklina vs. terapia skojarzona, krótki vs. długi czas leczenia).
• Ocenę, czy leczenie CE jest skuteczne we wszystkich grupach pacjentek (np. z RIF, RPL, niewyjaśnioną niepłodnością) w ten sam sposób.
• Zbadanie roli interwencji niefarmakologicznych, takich jak histeroskopia.

Przeprowadzenie takich badań jest jednak uzależnione od rozwiązania problemu braku standaryzacji kryteriów diagnostycznych.

6.3. Rola histeroskopii – narzędzie pomocnicze czy diagnostyczne?

Rola histeroskopii w diagnostyce CE jest kolejnym obszarem dyskusji. Z jednej strony, badania Cicinelli i wsp. (27, 28) sugerują, że jest to narzędzie o wysokiej dokładności. Z drugiej strony, nowsze, duże badanie Song i wsp. (3) pokazuje, że jej czułość i swoistość są umiarkowane.
Wydaje się, że obecny konsensus skłania się ku stanowisku, że histeroskopia jest cennym narzędziem pomocniczym, ale nie powinna zastępować histopatologii (1, 3). Jej główną zaletą jest możliwość oceny całej jamy macicy, identyfikacji podejrzanych obszarów i pobrania celowanej biopsji, co może zwiększyć czułość badania histopatologicznego. Jednak subiektywność oceny i fakt, że brak objawów histeroskopowych nie wyklucza CE, ograniczają jej rolę jako samodzielnego narzędzia diagnostycznego.

6.4. Przyszłość diagnostyki – integracja metod molekularnych

Przyszłość diagnostyki CE leży prawdopodobnie w integracji różnych metod, z rosnącą rolą technik biologii molekularnej (14). Analiza mikrobiomu endometrium za pomocą technik takich jak NGS może dostarczyć znacznie bardziej szczegółowych informacji na temat etiologii CE niż tradycyjne posiewy. Może to w przyszłości pozwolić na:

• Lepsze zrozumienie, jakie profile mikrobiologiczne są związane z rozwojem CE.
• Identyfikację biomarkerów dysbiozy, które mogłyby być wykorzystane jako nieinwazyjne lub mniej inwazyjne testy przesiewowe.
• Personalizację terapii (np. celowane antybiotyki, probiotyki) w oparciu o profil mikrobiomu pacjentki.

Jednakże, podobnie jak w przypadku innych metod, techniki molekularne również wymagają standaryzacji i walidacji klinicznej, zanim będą mogły być szeroko wprowadzone do rutynowej praktyki. Na obecnym etapie, badanie histopatologiczne z IHC dla CD138 pozostaje metodą referencyjną, z którą wszystkie nowe techniki muszą być porównywane.

Rozdział 7: Wnioski

Na podstawie kompleksowego przeglądu dostarczonej literatury, można sformułować następujące wnioski dotyczące obecnego stanu wiedzy na temat przewlekłego zapalenia błony śluzowej macicy:

1. Znaczenie kliniczne: Przewlekłe zapalenie endometrium (CE) jest istotną klinicznie jednostką chorobową, silnie związaną z niekorzystnymi wynikami rozrodczymi, w tym niepłodnością, nawracającymi niepowodzeniami implantacji (RIF) i nawracającymi poronieniami (RPL). Nie jest to już marginalizowany problem, ale potencjalnie uleczalna przyczyna niepowodzeń prokreacyjnych.
2. Patofizjologia: U podstaw CE leży przewlekły stan zapalny, najprawdopodobniej wywołany przez dysbiozę mikrobiomu endometrium. Prowadzi to do nieprawidłowej odpowiedzi immunologicznej, nacieku komórek plazmatycznych i zaburzenia delikatnej równowagi molekularnej, co ostatecznie upośledza receptywność endometrium.
3. Diagnostyka:
   • Złotym standardem w diagnostyce CE jest badanie histopatologiczne biopsji endometrium z wykorzystaniem immunohistochemii (IHC) do identyfikacji komórek plazmatycznych, z markerem CD138 jako najczęściej stosowanym i najlepiej zwalidowanym narzędziem.
   • Głównym nierozwiązanym problemem jest brak międzynarodowego konsensusu co do ilościowych kryteriów diagnostycznych (liczby plazmocytów CD138-dodatnich), co uniemożliwia rzetelne porównywanie wyników badań i prowadzi do znacznych rozbieżności w raportowanej prewalencji choroby. Ustalenie takiego konsensusu jest absolutnym priorytetem dla dalszych badań.
   • Histeroskopia jest cennym narzędziem w procesie diagnostycznym, pozwalającym na wizualizację charakterystycznych zmian i ukierunkowanie biopsji, ale ze względu na swoją umiarkowaną i zmienną dokładność diagnostyczną oraz subiektywność oceny, nie powinna zastępować badania histopatologicznego. Brak objawów histeroskopowych nie wyklucza CE.
5. Leczenie:
   • Antybiotykoterapia o szerokim spektrum działania, najczęściej z użyciem doksycykliny jako leku pierwszego rzutu, jest wysoce skuteczną metodą leczenia CE, prowadzącą do ustąpienia zmian histologicznych u większości pacjentek.
   • Skuteczne wyleczenie CE wiąże się ze znaczącą poprawą wyników rozrodczych, w tym wzrostem wskaźników ciąż klinicznych i żywych urodzeń oraz spadkiem ryzyka poronień u pacjentek z RIF i RPL.
7. Kierunki dalszych badań: Istnieje pilna potrzeba przeprowadzenia dobrze zaprojektowanych, wieloośrodkowych badań prospektywnych, opartych na ujednoliconych kryteriach diagnostycznych. Badania te powinny dążyć do ostatecznego potwierdzenia skuteczności leczenia, porównania różnych schematów terapeutycznych oraz dalszej eksploracji roli mikrobiomu endometrium i zaawansowanych technik molekularnych w diagnostyce i personalizacji terapii CE.

Podsumowując, przewlekłe zapalenie endometrium to ważny, modyfikowalny czynnik, który powinien być brany pod uwagę w diagnostyce i leczeniu pacjentek z problemami rozrodczymi. Kluczem do dalszego postępu jest współpraca międzynarodowa w celu standaryzacji definicji i metod badawczych tej fascynującej i klinicznie istotnej patologii.

Bibliografia

1. Klimaszyk K, Nielsen HS, Wender-Ozegowska E, Kedzia M. Chronic endometritis – is it time to clarify diagnostic criteria? Ginekol Pol. 2023;94(2):152-157.
2. Puente E, Alonso L, Laganà AS, Ghezzi F, Casarin J, Carugno J. Chronic Endometritis: Old Problem, Novel Insights and Future Challenges. Int J Fertil Steril. 2020;13(4):250-256.
3. Song D, Li TC, Zhang Y, Feng X, Xia E, Huang X, et al. Correlation between hysteroscopy findings and chronic endometritis. Fertil Steril. 2019;111(4):772-779.
4. Kitaya K, Yasuo T. Pathophysiological roles of chemokines in human reproduction: an overview. Am J Reprod Immunol. 2011;65(5):449-459.
5. Eckert LO, Hawes SE, Wölner-Hanssen P, Kiviat NB, Wasserheit JN, Paavonen JA, et al. Endometritis: The clinical-pathologic syndrome. Am J Obstet Gynecol. 2002;186(4):690-5.
6. Greenwood SM, Moran JJ. Chronic endometritis: morphologic and clinical observations. Obstet Gynecol. 1981;58(2):176-84.
7. Kasius JC, Broekmans FJ, Sie-Go DM, Bourgain C, Eijkemans MJ, Fauser BC, et al. The reliability of the histological diagnosis of endometritis in asymptomatic IVF cases: a multicenter observer study. Hum Reprod. 2012;27(1):153-8.
8. Romero R, Espinoza J, Mazor M. Can endometrial infection/inflammation explain implantation failure, spontaneous abortion, and preterm birth after in vitro fertilization? Fertil Steril. 2004;82(4):799-804.
9. Johnston-MacAnanny EB, Hartnett J, Engmann LL, Nulsen JC, Sanders MM, Benadiva CA. Chronic endometritis is a frequent finding in women with recurrent implantation failure after in vitro fertilization. Fertil Steril. 2010;93(2):437-41.
10. Park HJ, Kim YS, Yoon TK, Lee WS. Chronic endometritis and infertility. Clin Exp Reprod Med. 2016;43(4):185-192.
11. Cicinelli E, Matteo M, Tinelli R, Lepera A, Alfonso R, Indraccolo U, et al. Prevalence of chronic endometritis in repeated unexplained implantation failure and the IVF success rate after antibiotic therapy. Hum Reprod. 2015;30(2):323-30.
12. McQueen DB, Bernardi LA, Stephenson MD. Chronic endometritis in women with recurrent early pregnancy loss and/or fetal demise. Fertil Steril. 2014;101(4):1026-30.
13. McQueen DB, Perfetto CO, Hazard FK, Lathi RB. Pregnancy outcomes in women with chronic endometritis and recurrent pregnancy loss. Fertil Steril. 2015;104(4):927-31.
14. Moreno I, Cicinelli E, Garcia-Grau I, Gonzalez-Monfort M, Bau D, Vilella F, et al. The diagnosis of chronic endometritis in infertile asymptomatic women: a comparative study of histology, microbial cultures, hysteroscopy, and molecular microbiology. Am J Obstet Gynecol. 2018;218(6):602.e1-602.e16.
15. Bulut H, Yeğinaltay T, Tunç M, Berkkanoğlu M, Töre H, Coetzee K, et al. Chronic endometritis diagnosed using a cut-off of ≥5 CD138 plasma cells significantly affects the reproductive outcomes of frozen embryo transfer: a case-control study. J Turk Ger Gynecol Assoc. 2023;24(3):165-171.
16. Kitaya K, Yasuo T. Immunohistochemistrical and clinicopathological characterization of chronic endometritis. Am J Reprod Immunol. 2011;66(5):410-5.
17. Cicinelli E, De Ziegler D, Nicoletti R, Colafiglio G, Saliani N, Resta L, et al. Chronic endometritis: correlation among hysteroscopic, histologic, and bacteriologic findings in a prospective trial with 2190 consecutive office hysteroscopies. Fertil Steril. 2008;89(3):677-84.
18. Kitaya K, Yasuo T, Tada Y, Hayashi T, Taguchi S, Funabiki M, et al. Current understanding of chronic endometritis. Diagn Histopathol. 2013;19(7):231-7.
19. Pinto V, Matteo M, Tinelli R, Mitola PC, De Ziegler D, Cicinelli E. Altered uterine contractility in women with chronic endometritis. Fertil Steril. 2015;103(4):1049-52.
20. Kitaya K, Yasuo T. Inter-observer and intra-observer variability in immunohistochemical detection of endometrial stromal plasmacytes in chronic endometritis. Exp Ther Med. 2013;5(2):485-8.
21. Huang W, Liu B, He Y, Xie Y, Liang T, Bi Y, et al. Variation of diagnostic criteria in women with chronic endometritis and its effect on reproductive outcomes: A systematic review and meta-analysis. J Reprod Immunol. 2020;140:103146.
22. Hirata K, Kimura F, Nakamura A, Kitazawa J, Morimune A, Hanada T, et al. Histological diagnostic criterion for chronic endometritis based on the clinical outcome. BMC Womens Health. 2021;21(1):94.
23. Liu Y, Chen X, Huang J, Wang CC, Yu MY, Laird S, et al. Comparison of the prevalence of chronic endometritis as determined by means of different diagnostic methods in women with and without reproductive failure. Fertil Steril. 2018;109(5):832-9.
24. Chen YQ, Fang RL, Luo YN, Luo CQ. Analysis of the diagnostic value of CD138 for chronic endometritis, the risk factors for the pathogenesis of chronic endometritis and the effect of chronic endometritis on pregnancy: a cohort study. BMC Womens Health. 2016;16:60.
25. Sarpal TK, Bhagat R, Punia RS, Pavithra HN, Goyal B, Handa U. Immunohistochemical Evaluation of Chronic Endometritis by CD138, CD3 and CD20. Ann Pathol Lab Med. 2019;6(8):A-402-A-406.
26. Bender Atik R, Christiansen OB, Elson J, et al. ESHRE guideline: recurrent pregnancy loss. Hum Reprod Open. 2018;2018(2):hoy004.
27. Cicinelli E, Resta L, Nicoletti R, Zappimbulso V, Tartagni M, Saliani N. Endometrial micropolyps at fluid hysteroscopy suggest the existence of chronic endometritis. Hum Reprod. 2005;20(5):1386-9.
28. Cicinelli E, Vitagliano A, Kumar A, Lasmar RB, Bettocchi S, Haimovich S, et al. Unified diagnostic criteria for chronic endometritis at fluid hysteroscopy: proposal and reliability evaluation through an international randomized-controlled observer study. Fertil Steril. 2019;112(1):162-173.e2.
29. Liu H, Song J, Zhang F, Li J, Kong W, Lv S, et al. A New Hysteroscopic Scoring System for Diagnosing Chronic Endometritis. J Minim Invasive Gynecol. 2020;27(5):1127-1132.
30. Cicinelli E, Matteo M, Trojano G, Mitola PC, Tinelli R, Vitagliano A, et al. Chronic endometritis in patients with unexplained infertility: Prevalence and effects of antibiotic treatment on spontaneous conception. Am J Reprod Immunol. 2018;79(1).
31. Kitaya K, Matsubayashi H, Takaya Y, Nishiyama R, Yamaguchi K, Takeuchi T, et al. Live birth rate following oral antibiotic treatment for chronic endometritis in infertile women with repeated implantation failure. Am J Reprod Immunol. 2017;78(5).
32. Vitagliano A, Saccardi C, Noventa M, Di Spiezio Sardo A, Saccone G, Cicinelli E, et al. Effects of chronic endometritis therapy on in vitro fertilization outcome in women with repeated implantation failure: a systematic review and meta-analysis. Fertil Steril. 2018;110(1):103-112.e1.